剧情
2004年（《生化危机2 重制版》故事的6年后），安布雷拉公司制作的T病毒因泄漏导致生化灾害，一连串的负面新闻导致公司股票价格暴跌。美国联邦政府在各国政府的压力下暂停安布雷拉公司的业务，其后公司于一年前便宣告破产，所有地下研究中断，T病毒的传播得以停止。
当年被卷进浣熊市生物灾害的前警员“里昂·斯科特·肯尼迪”（Leon S. Kennedy）已成为美国总统直属的最高机密组织成员。某日他奉命到西班牙某村庄营救被拐去的总统女儿“阿什莉·格拉汉姆”（Ashley Graham）。到达该处后里昂发现所有村民皆与他敌对，且在对抗时发现他们效忠于一个名为“光明教团”（Los Illuminados）的邪教团体。因此里昂最严苛的冒险就此展开。
系统
手提箱
与原版相同，所有的武器、弹药、恢复道具、素材道具都在手提箱的收纳管理范围内。而剧情相关物品（如钥匙、解谜用道具）、收集品（如宝石、工艺品）则另外收纳。从武器商人处可购得扩充手提箱收纳容量的功能。此次手提箱追加了挂件饰品，具有各种增益效果。
战斗
与原版相同，在里昂的攻击使敌人失去行动能力时，里昂在接近敌人后，依照里昂与敌人的位置不同能够使出各种体术攻击。
小刀的重要性在重制版中大幅提升，只要抓准时机就能格挡住所有冷兵器或村民手臂、破体而出的寄生虫触手的挥打攻击，甚至可以弹开敌人丢出的投掷物，如斧头、燃烧瓶等，以及被敌人抓住时可借此反击脱身。与二代重制版相同，小刀具有耐久度，会根据里昂的使用方式而有不同幅度的削减，耐久度为0时则会损坏无法使用小刀的功能，损坏的小刀可在武器商人这里进行付费修理，地图上或敌人掉落物中也有代用的小刀可拾取作为紧急替代品。
本次新增了潜行动作，里昂可以采取蹲下的姿势移动，并能配合小刀在敌人身后进行暗杀动作将其处决，同时蹲下动作也能让里昂回避部分攻击。
武器商人
与原版相同，里昂可用金钱向其购买武器弹药等各式道具，还有改造强化武器。并能对小刀或护甲进行修理。同时新增了“交易”系统，能够以尖晶石作为交换无法用金钱购买的专属商品。
本作新增了“蓝色委托书”，在完成委托书上的任务后，武器商人会给予尖晶石作为奖励。
原版中对武器商人挥刀或开枪都会导致其死亡，之后该地点就不会再出现商人。重制版改为不能对他开枪或挥刀，火箭筒或手榴弹的爆炸会有影响的动作，但都不会造成其死亡。
阿什莉
取消了血量的设定，除了被敌人扛走后会导致游戏结束这点不变。遭到攻击后会坐倒呈现行动不能的状态，此时阿什莉再被攻击就会死亡导致游戏结束，里昂在她无法行动的状态下接近对话就能解除该状态。用枪械瞄准阿什莉时准心会消失且无法射击，但仍会被手榴弹或火箭筒产生的爆炸而击倒无法行动。
玩家可以在里昂与阿什莉同行时决定她需要跟紧或是暂时跑到远处。有时里昂也会得到阿什莉的帮助，她能通过里昂无法爬上或穿行的地点，然后帮忙开启机关或锁住的门。其AI相比原版增加了回避与抵抗的动作，让玩家控制的里昂有更多时间与机会应付复数的敌人而不会太过手忙脚乱。
游戏系统
在系统上保留了原版“4”的风格，同时参考了《生化危机7》、《生化危机 村庄》，在操作性上做出了改善，平林良章在Fami通的访谈中提到“要给玩家玩到时有着‘这就是原版4的感觉’外，还要有着现代化的风格”，例如保持了爽快的动作要素时，也增加了潜行的动作等。
原版“4”之中，阿什莉有血量的隐藏设定，玩家操控的里昂有时必须在她负伤时等待她完全恢复健康才能继续前行。重制版取消了这样的设定，并在阿什莉的AI上增加了抵抗、回避的动作。而玩家将武器对准她时将无法射击或使用，但阿什莉并不是完全保持在无敌的状态，游戏中也可看到她中弹倒下的场景；阿什莉在被敌人攻击打中后则会呈现坐倒的姿态，以及被抓住时，两种状态下都会出现显眼提示，此时阿什莉再遭到攻击的话，就会导致游戏结束。原版里对路易斯攻击一定次数后会遭到其反击而GAME OVER，这设定这次则被废止。主角里昂在面对不同的敌人或场景物品时会有更多的新动作，例如打破箱子或木桶时不再是单纯的挥刀，而是会看位置用手肘或腿打碎；手枪射击时会依照敌人的远近采取不同的战术动作，而这次的BOSS战也有多处改动，像是顺序有所改动或取消、原版“4”初遇克劳萨的QTE对战，这次就改成了玩家实际操纵的白刃对战。
游戏截图
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